Maduración del Linfocito T

Timo

El Timo es el "lugar de maduración del Linfocito T". Es un órgano bilobulado situado en la región anterior del mediastino, en la parte anterior del Tórax, cada lóbulo se divide por trabéculas de tejido conjuntivo en pequeños lóbulos, y cada lóbulo consta de una corteza externa y una médula interna.

Contenido de la corteza tímica:

La corteza está integrada por una gran cantidad de linfocitos de varios tamaños, macrófagos y células reticulares.

• Cúmulo denso de Linfocitos T (Timocitos).
• Células epiteliales [nodriza/ Nurse y tres tipos más (Timosina, Timopoyetina y Factor Tímico Sérico)].
• Células reticulares tipo I: Barrera hematotímica (Impide que los linfocitos se pongan en contacto con antígenos introducidos a la corteza). 
• Células reticulares tipo II: Linfocitos indiferenciados.
• Células reticulares tipo III: Tabique celular.

Contenido de la médula tímica:

La médula tímica posee color más pálido y una menor población celular linfática por unidad de superficie.

• Timocitos en cantidades escasas.
• Macrófagos y Células Dendriticas derivados de la médula ósea (interdigitantes).
• Células epitelioides medulares tímicas (TMEC).
• Células epiteliales reticulares tipo IV.
• Células epiteliales reticulares tipo V.
• Células epiteliales reticulares tipo VI.

Contenido disperso a lo largo:

• Células epitelioides no linfáticas.

Maduración del Linfocito T

En los compartimentos corticales los linfocitos indiferenciados son “instruidos” o “entrenados” para adquirir la capacidad de reconocer antígenos es decir volverse inmunocompetentes. Aquellos linfocitos que no pueden hacerlo porque no expresan moléculas específicas de reconocimiento hacia antígenos extraños o lo hacen a los propios antígenos deben ser destruidos. Estas dos funciones se realizan en el parénquima tímico. 

Los tabiques están cubiertos por un epitelio que secreta una serie de hormonas conocidas como timosinas que participan en la maduración y circulación de los LsT maduros y que provienen de la médula ósea e ingresan al órgano.

Los Linfocitos Pro-T (L Pro-T) son atraídos hacia el Timo por la quimioquina especial producida en este órgano (CCL25, CCL19 y CCL21) que se une a su receptor (CCR4). En la membrana, CD7 permite reconocer en el endotelio de las venas poscapilares del timo moléculas a las cuales se unen por medio de la molédula CD45.

Una vez que son atraidos los Linfocitos Pro-T al Timo, los timocitos ingresan por la unión córtico-medular, atraídos por la CXL-1 (quimiocina) que interactúa con su recceptor CXCR4 y pasan a la parte más externa de la cortical.

En la maduración de los linfocitos T (timocitos) intervienen también factores hormonales de diferenciación celular. Dentro de estos factores se consideran a las hormonas timopoyetina, timosina, timulina y el factor humoral tímico que intervienen, mediante secreción paracrina, en la proliferación y diferenciación de los timocitos (expresión de sus marcadores de superficie membranal).

Al entrar, los timocitos con CD34+, CD7+, las cuales pierden una vez que ingresan a las células nodriza ( células epiteliales en forma de canasta), unidades de maduracion donde adquieren dos proteínas de membrana adicionales: CD4 y CD8, denominados como dobles positivos. Las células reticulares de los tipos II y III son consideradas las responsables de someter a los linfocitos vírgenes o ingenuos a los procesos de diferenciación de su inmunocompetencia pues expresan en su plasmalema las moléculas de autoepitopes y de MHC. 

Los timocitos que sobreviven a este primer examen, pierden una de las moléculas CD4 o CD8, convirtiéndose en “positivos simple” y pasan a la zona medular del timo como CD4+ CD8- y CD4-CD8+ . 

Después se dirigen hacia la médula tímica, sufriendo una fase de proliferación y de expresión del receptor T para antigenos (TCR) compuesto por dos cadena; alfa y beta. Al ingresar a la zona medular, los timocitos positivos simple son sometidos a un “segundo examen”, o selección negativa, que es practicado por dos tipos de células, DCs y epiteliales de la medula del timo que les presentan Ags propios de órganos como páncreas, corazón o riñones. 

En total sufren dos procesos de selección que se asegura de que los linfocitos T que saldrán del Timo funcionen adecuadamente con el reconocimiento antigénico, y no autoinmune.

Selección positiva:

Consiste en la escogencia de los timocitos cuyo TCR tenga la capacidad de reconocer las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad presentes en las células del estroma. Los timocitos cuyo TCR sea defectuoso o no reconozca los MHC mueren por apoptosis.

Selección negativa:

Este proceso tiene lugar en la zona medular en donde las DC presentan a los timocitos Antígenos propios Aquellos que los reconozcan ávidamente son destruidos para evitar que al madurar y salir del timo puedan reconocer y atacar las células propias del organismo. Su importancia radica en que evita que se desarrollen afecciones autoinmunes, protegiendo al organismo.

Esta doble selección es la base de la tolerancia central a lo propio.  

Subpoblaciones de Linfocito T

En la medula del timo hay unas estructuras en forma de bulbo de cebolla, conocidas como corpúsculos de Hassall que producen una linfopoyetina conocida como TSLP y secretan CCL22 que atrae a Ls que tengan el CCR4, e inducen su transformación en Ls con el fenotipo CD4, CD25, que constituyen la tercera subpoblación, que se conoce con el nombre de LsT reguladores, LsTreg. Éstos cumplen la función especial de hacer “tolerantes”, en el exterior del timo, a aquellos LsT capaces de reconocer lo propio, pero que no fueron destruidos en el timo durante las selecciones positiva y negativa arriba mencionadas.  

Los Ls TCD4+CD8-, TCD8+CD- y los Treg expresan además el TCR y el complejo molecular CD3, estructura compuesta por cadenas γ, ζ, έ, δ. Estas cadenas se asocian en dos heterodímeros, γέ y έδ y en un homodimero de cadena ζ. Cuando la molécula TCR (cadenas α y β) reconoce un Ag, el complejo CD3, se aproxima al TCR e induce la activación del LT y la producción de las citoquinas requeridas para cumplir su función.  Este complejo TCR-CD3, reconocerá en los órganos linfoides secundarios, circulación y tejidos, los diferentes Ags que se generen en los procesos infecciosos. 

En la zona cortical del timo algunos de los timocitos siguen unas líneas de maduración diferente a la descrita y por las cuales generan las dos subpoblaciones de Ls ya mencionados, que participan en la respuesta inmune innata. Una de estas subpoblaciones se caracteriza por expresar un TCR con cadenas γ y δ en lugar de la α y β características de los LsT CD4 y CD8 cuya maduración vimos en los párrafos anteriores. Se conocen como LsTγδ. Este receptor les permite reconocer inmunógenos lipídicos.  

La otra subpoblación se caracteriza por expresar un TCR de poca diversidad, cuya cadena α es invariante. Se conocen como iNKT (invariant natural killer T cells) que salen del timo con la capacidad de reconocer unos pocos Ags bacterianos y producir Acs IgM “naturales” contra estos Ags.

Referencias:

😎Órganos linfoides; Gloria Bertha Vega Robledo: Rev Fac Med UNAM Vol.52, No.5, Sept-Oct-2009.
😎Abul K. Abbas, Andrew H. Litchman, Shiv Pillai (2015). Células y tejidos del sistema inmunitario. Inmunología celular y molecular, Barcelona. Elsevier.
😎William Rojas M., Luis Miguel Gómez O.. (2012). Inmunología de Rojas. México: CIB.